Các hành động trả thù của Minh Đế đã khiến Lưu Tống phải chịu tổng thất nặng nề. Khi thứ sử Từ Châu (徐州, nay là bắc bộ Giang Tô và bắc bộ An Huy) Tiết An Đô (薛安都), người trước đây từng tuyên bố ủng hộ Lưu Tử Huân, nay cố hàng phục Minh Đế thì Minh Đế thay vì ngay lập tức ân xá lại cho một đội quân tiến đến đại bản doanh của Tiết tại Bành Thành, Tiết lo sợ rằng Minh Đế không có ý định ân xá cho mình. (Thực tế thì đúng là Minh Đế không có ý định ân xá và có ý khiến cho Tiết chống lại để có thể loại bỏ.) Tuy nhiên, thay vì chỉ kháng cự đơn thuần, Tiết An Đô đã dâng Từ Châu cho kình địch Bắc Ngụy. Noi theo hành động của Tiết là thứ sử Duyện Châu (兗州, nay là tây bộ Sơn Đông) Tất Chúng Kính (畢眾敬), thứ sử Thanh Châu (青州, nay là trung bộ và đông bộ Sơn Đông) Thẩm Văn Tú (沈文秀), và thứ sử Ký Châu (冀州, nay là tây bắc bộ Sơn Đông) Thôi Đạo Cố (崔道固), song Thẩm và Thôi ngay sau đó đã quay sang trung thành với Minh Đế. Quân Bắc Ngụy nhanh chóng hội quân cùng với Tiết An Đô, và họ phòng thủ chống lại các cuộc tấn công của quân do Minh Đế cử đến, do tướng Trương Vĩnh (張永) và Thẩm Du Chi chỉ huy. Do quân Lưu Tống không thể thực sự bao vây Bành Thành, Trương Vĩnh và Thẩm Du Chi đã buộc phải rút quân vào mùa xuân năm 467, và khi đó, quân Bắc Ngụy do tướng Uất Trì Nguyên (尉遲元) chỉ huy đã cùng với Tiết An Đô đã tấn công hai bên, khiến Lưu Tống phải chịu một thất bại lớn. Mặc dù Thẩm Du Chi phản đối, Minh Đế đã lại tiếp tục hạ lệnh tiến đánh Bành Thành vào mùa thu năm 467, và lần này Uất Trì Nguyên lại đánh bại được Thẩm Du Chi, kết thúc các nỗ lực của Minh Đế nhằm giành lại Từ Châu và Duyện Châu. Sau đó, Ký Châu và Thanh Châu hoàn toàn bị tách biệt với phần còn lại của Lưu Tống, các châu này không được cấp thêm binh lính, và tướng Mộ Dung Bạch Diệu (慕容白曜) của Bắc Ngụy đã buộc Thôi Đạo Cố phải đầu hàng vào mùa xuân năm 468 và chiếm đại bản doanh của Thầm Văn Tú tại Đông Dương (東陽, nay thuộc Duy Phường, Sơn Đông), sáp nhập các châu này vào Bắc Ngụy.

Một người ở Giao Châu là Lý Trường Nhân đã nhân lúc thứ sử Lưu Mục bị bệnh chết, đã giết chết những bộ thuộc của Lưu Mục đem đến rồi chiếm giữ Giao Châu, tự xưng là thứ sử. Minh Đế sau đó liền sai Lưu Bột sang làm thứ sử Giao Châu song bị Lý Trường Nhân đem quân chống lại, chẳng bao lâu sau thì Lưu Bột chết. Lưu Tống đành phải để Lý Trường Nhân cầm quyền tự trị ở Giao Châu.

Minh Đế cũng bắt đầu nghi ngờ các em trai mình, và đến năm 469, khi một âm mưu nhằm đưa Lưu Huy lên làm hoàng đế bị phát giác, Minh Đế đã giáng chức hoàng đệ này và sau đó buộc ông ta phải tự sát. Minh Đế cũng trở nên không hài lòng trước việc Lưu Hưu Nhân ngày càng có nhiều quyền lực, Lưu Hưu Nhân nhận thức được điều này nên đã từ bỏ một số quyền của mình song vẫn không thể lấy lại được sự tin nhiệm của Minh Đế.